8月19 日，我校基础医学院医学遗传学教研室赵存友团队联合神经生物学教研室陈荣清团队在science advances上在线发表了题为“loss of schizophrenia-related mir-501-3p in mice impairs sociability and memory by enhancing mglur5-mediated glutamatergic transmission”的研究论文（图1）。该研究阐述了精神分裂症相关mir-501-3p表达缺失可通过调控兴奋性谷氨酸能传递亢进诱导小鼠出现社交和记忆行为异常的表观遗传学机制，为精神分裂症的病因学研究提供了新的线索。science advances 是science旗下综合性子刊、中科院1区top期刊（if14.972）。我校基础医学院遗传学专业梁文权博士和侯豫博士、神经生物学专业黄维渊博士以及遗传学专业硕士生王韵倩为本文并列第一作者，基础医学院医学遗传学教研室赵存友教授和神经生物学教研室陈荣清教授为本文共同通讯作者。
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精神分裂症是一类常见的、患病率约为1%的重性精神疾病，涉及神经环路和突触可塑性的障碍等异常。尽管精神分裂症的遗传度高达80%，但同卵双生子共患率仅有50%左右现象表明除遗传因素外，环境因素在精神分裂症发生发展中也起着重要作用，其机制有待阐明。近年来赵存友教授团队以同卵双生子对为对象开展复杂表型变异的表观遗传机制研究并发现了等位基因特异性dna甲基化转换通过影响转录因子的结合和染色质活性状态影响基因转录活性(molecular psychiatry, 2021; )以及长链非编码rna(lncrna)通过调控免疫炎症反应通路(molecular psychiatry, 2021, ); schizophrenia, 2022, )，参与同卵双生子对罹患精神分裂症风险不同的病因学机制。
图2. 小鼠mir-501（野生wt，橘色；缺失ko，绿色；恢复re，红色）表达剂量变化与社交（b，c）、记忆（d）和感觉门控通道（e），兴奋性谷氨酸传递(f, g)和树突结构（h）的关系。
该研究通过单患精神分裂症的同卵双生子对和健康同卵双生子对外周血的小rna测序发现了多个精神分裂症表型相关的差异表达mirnas。其中mir-501-3p的表达下调在独立研究数据库的外周血和尸检脑组织中得到了一致性验证，并且在中国汉族散发人群中利用qpcr技术也得到了疾病一致性下调的验证。roc曲线分析，mir-501-3p具有良好的分辨精神分裂症和健康对照的效能。进一步发现全身性敲除mir-501的小鼠，表现为树突结构缺陷、兴奋性谷氨酸传递增强，并出现社交缺陷、记忆障碍和感觉门控通道的异常表型；而当mir-501-3p的表达在神经元中恢复后，上述异常表型得到显著改善（图2）。通过对小鼠皮层蛋白质组学分析，发现mir-501可调控诸多涉及在化学性突触传递、顺行性突触信号、神经元发育相关通路的蛋白；并鉴定了代谢型谷氨酸受体5(mglur5)是mir-501-3p的内源性靶点之一。利用mglur5负别构剂mtep或nmadr拮抗剂ap5可以显著改善mir-501表达缺失引起的异常表型。该研究将mir-501-3p与兴奋性谷氨酸传递的调节联系起来的表观遗传学病理生理机制为精神分裂症的病因学研究提供了新的线索。
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